9.5. Репродуктивная система женщины и факторы риска.
Анатомофизиологические особенности. Функциями яичников у взрослой женщины являются овогенетическая (развитие зрелой яйцеклетки) и эндокринная (создание гормональных условий для имплантации оплодотворенной яйцеклетки в слизистую оболочку матки).
Овогенетический цикл в яичниках представлен процессами роста и созревания фолликула, овуляцией, развитием и регрессией желтого тела. Цикл длится примерно 4 недели и регулируется гипоталамусом. С первого овогенетического цикла в яичниках девушек возобновляется развитие половых клеток, заторможенное на определенном этапе эмбриогенеза. При рождении девочки в ее яичниках содержится примерно 2 млн. яйцеклеток, затем их количество уменьшается, а весь период плодовитости женщины составляет примерно 450500 яйцеклеток. В женском организме таким образом имеется большой промежуток времени от начала мейоза в оогониях (период зародышевой жизни) до завершения первого мейоза, который осуществляется в течение всего периода функционирования репродуктивной системы женского организма. В течение этого длительного периода в яйцеклетках могут возникать генные или хромосомные мутации. Именно по этой причине при беременности в позднем возрасте может происходить частое кистовидное перерождение хориальных ворсин или рождение детей с синдромом Дауна.
Фолликулярный рост первичных фолликулов (диаметр порядка 45 мкм) начинается к концу предыдущего менструального цикла. Быстро протекают стадии метафазы, анафазы, телофазы и образование овоцита II порядка. Повторный мейоз за несколько минут достигает стадии метафазы, которая заканчивается после овуляции в присутствии семенной жидкости. Сначала рост охватывает несколько фолликулов, но окончательного развития достигает только один фолликул. В фолликуле дифференцировано два слоя: внутренний или зернистый (соприкасается с овоцитом) и внешний (тектальный). Эта структура называется вторичным фолликулом. Вторичный фолликул растет за счет увеличения объема овоцита и деления клеток зернистого слоя и оболочки. Зародышевая клетка окружается гиалиновой или блестящей оболочкой, содержащей значительное количество сиаловой кислоты. Рост клеток зернистого слоя сопровождается вакуолизацией и образованием внутри фолликула полости. Кровеносные сосуды прорастают из стромы яичников и распределяются между тектальными клетками. Фолликул при диаметре 4 мм растет по направлению к периферии яичника. Зрелый фолликул яичника фолликул Граафа.
Овуляция выделение из зрелого фолликула яйцеклетки в результате разрыва его стенки. Факторы овуляции: воздействие гонадотропинов перед овуляцией вызывает гиперемию яичников и, как следствие, рост внутрияичникого давления. В результате происходит деполимеризация мукополисахаридов в стенке фолликула, а непосредственно перед овуляцией прекращается синтез гиалуроновой и хондроитинсерной кислот. Процесс овуляции начинается с диссоциации зачаточного эпителия на поверхности яичника. В эпителиальный дефект выпячивается зернистая ткань и фолликул разрывается: резко падает внутрифолликулярное давление, из фолликула выходят внутрифолликулярная жидкость и яйцеклетка.
Зернистый слой приобретает складчатую структуру, сокращаются фолликулярные стенки. Разрывы сосудов обусловливают межклеточное кровотечение и фолликулярное отверстие закупоривается фибринной пробкой.
На месте лопнувшего фолликула начинает развивается желтое тело с того, что тектальные лютеинизированные клетки, а, в меньшей степени, зернистые клетки наполняются жирами. Через три дня после овуляции в зернистый слой проникают сосуды и клетки этого слоя резко увеличивают свои размеры. На восьмой день желтое тело достигает зрелости: зернистый слой имеет предельную толщину, клетки вакуолизированы. Такое образование называется прогестативным телом. В период беременности это образование называется гестативным телом. Если беременности не наступает, то прогестативное тело после овуляци регрессирует на 1012 день.
Инкреторный цикл яичников связан с эндокринной функцией фолликулярного отдела (выделяет эстрогены), желтого тела ( выделяет прогестерон) и стромы (выделяет андрогены). Предшественником синтеза стероидных гормонов является холестерин. Естественными эстрогенами являются 17 эстрадиол (основная секреторная форма), эстрон и эстриол (оба катаболиты). Основными плазматическими эстрогенами являются 17эстрадиол и эстрон.
Плазматический эстрадиол переносится глобулином, который имеет сродство также к тестостерону. Содержание в плазме крови транспортирующего стероиды глобулина при беременности и при применении противозачаточных средств с эстрогеном увеличивается в 58 раз.
Механизм действия экстрогенов связан с взаимодействием с белком индуцирующим депрессию генетического информации, кодированной в ДНК. В ответ синтезируется ДРНКм и повышается белковый синтез. В клеточной мембране и/или в цитозоле имеются специфические рецепторы, которые по структуре сходны с транспортирующим глобулином. Количество цитозольного рецептора максимальное в секреторной фазе менструального цикла и обратно пропорционально количеству свободных эстрогенов в крови. Цитозольный рецептор высокоспецифичен к эстрадиолу, который он после связывания переносит через ядерную мембрану. Далее гормон преобразуется в ядерный рецепторный комплекс, который либо переносится на негистоновый хроматиновый протеин, либо непосредственно управляет ДРНК.. Реакция на эстрадиол двухфазная: первичная, сигнальная или внегеномная и вторичная, связанная с изменением транскрипции генетической информации во вновь синтезированной ДРНКм под влиянием синтезированной эстрогеном полимеразы.
Функция женских половых гормонов: стимуляция роста фолликулов в яичниках и активности прогестативного тела; усиление в слизистой фаллопиевех труб пролиферативных процессов (гипертрофируют волосковые клетки, активируют тонус и число сокращений мышц труб, вызывают гиперплазию и гипертрофию мышц матки, а также повышают их возбудимость, увеличивают толщину слизистой оболочки за счет роста всех структурных элементов желез, стромы, сосудов, вызывают ороговение и шелушение эпителия влагалища с ростом в базальном слое числа митозов и накоплением гликогена). Вторичные половые признаки развиваются под смешанным действием эстро- и андрогенов. Метаболические эффекты эстрогенов проявляются в задержке натрия во внеклеточной среде и, как следствие, задерживается вода. Гормоны увеличивают синтез гормона роста (диабетогенный эффект), стимулируют синтез холестерина в ретикулоэндотелиальной ткани и одновременно вызывают липемию и холистеринемию (антитерогенное действие) в результате действия на липопротеины, переносящие холестерин в плазме. Поэтому у женщин более редки случаи инфаркта миокарда и других осложнений атеросклероза. Метаболические эффекты гормонов проявляются в распределении подкожножирового слоя типичного для женщин. Гормоны уменьшают выделение с мочой Са 2+ , активируют его фиксацию в костной ткани. Например, после менопаузы этим можно объяснить причину остеопороза. Кроме того, женские половые гормоны увеличивают трофику кожных покровов и слизистых оболочек, усиливая в них кровоток, а также угнетают эритропоэз, в результате снижения фиксации в организме железа.
Прогестерон является ингибитором овуляции в яичниках косвенно через торможение синтеза гипоталамусом либерина лютеинизирующего гормона, а прямо угнетая фолликулярный рост и разрыв стенки фолликула; ускоряет движение ворсинок клеток слизистой оболочки фаллопиевых труб в первые дни после овуляции; к концу периода развития желтого тела способствует выпадению ворсинок; повышает тонус гладких мышц перешейка фаллопиевых труб. Прогестерон играет важную роль в подготовке слизистой оболочки матки к имплантации яйцеклетки: эффект прогестерона обусловлен предварительным действием на слизистую оболочку матки эстрогенов; слизистая оболочка матки приобретает фестончатый вид расширяются железы слизистой оболочки, уменьшается толщина эпителия желез, вакуоли с гликогеном эпителиальных клеток направляются к полюсу просвета и частично выбрасываются в просвет желез; понижается сократимость матки, и одновременно понижается чувствительность мышечных волокон к окситоцину; прогестерон понижает секрецию слизи в шейке матки, за счет уменьшения содержания кислых мукополисахаридов, в результате понижается проникающая способность спермы; пролиферация и созревание эпителиальных клеток слизистой влагалища до стадии промежуточных клеток с последующим их отделением с обильным содержанием гликогена; пролиферация долек и ацинусов молочных желез; угнетает функцию щитовидной железы; в коре надпочечников является предшественником синтеза специфических гормонов. К метаболическим эффектам прогестерона относят изменение концентрации клеточной ДРНКм в слизистой оболочке матки и в печени (анаболический эффект), изменение теплового обмена через структуры гипоталамуса (увеличивает базальную температуру во второй половине овуляторных менструальных циклов). Во время полового цикла концентрация прогестерона прогрессивно возрастает от 4,7 мг/день (фолликулярная фаза) до 31,8 мг/день (половина лютеальной фазы). Метаболитом прогестерона является прегнандиол. В течение нормального менструального цикла с мочой выделяется 65,6 мг прегнандиола, из этого количества примерно 62,0% адренокортикального, а остальное яичникого происхождения. Именно последние дают колебания прогестерона в крови.
Андрогены (тестостерон, андростендион и дегидроэпиандростерон) в организме взрослой женщины выделяют яичники, кора надпочечников и в период беременности послед. Гормоны переносятся в плазме крови протеинами. Андрогены в организме женщины являются обязательными предшественниками синтеза эстрогенов в яичнике и синтеза некоторых андренокортикоидов. Примерно 60% андрогенов в организме женщины кортикоидного, а 40% яичникового происхождения. Выделение андрогенов и продуктов их катаболизма осуществляется в основном с мочой: примерно 50% в виде нейтральных 17-кетостероидов. Их концентрация у взрослой женщины в моче колеблется от 5 до 15 мг/24 часа.
Физиологическое действие андрогенов в организме женщины: стимуляция развития яичников опосредованно через гипофизарную секрецию гонадотропинов ( введение в больших дозах вызывает атрофию яичников); уменьшают кровоснабжение миометрия; гиперсекреция андрогенов - приводит к вирилизации; угнетают пролиферацию протоков молочной железы; вызывают депрессию части генетической информации с образованием вновь РНКм и стимуляции белкового синтеза; антидиабетическое действие рост печеночного гликогенеза и уменьшение кетогенеза.
Нейрогормональная регуляция репродуктивной системы включает гипоталамо-гипофизарный контроль. Гипоталамус с наиболее четко дифференцированными супраоптическим и паравентрикулярным ядрами имеет множественные афферентные (с лимбической системой) и эфферентные связи (передние ядра таламуса, ретикулярная формация среднего мозга, задняя доля гипофиза) с другими областями мозга. В общем, взаимодействие гипоталамуса с другими отделами ЦНС имеет следующие звенья:
преоптическая зона передает гипоталамусу информацию от других структур ЦНС;
координация нейроэндокринной функции с отдельными нейровегетативными функциями;
структуры, контролирующие ритмичность или периодичность секреции отдельных гормонов (гипоталамические часы);
хеморецепторные отделы, состоящие из стероидочувствительных нейронов.
В ответ на действующие стимулы пептидергические нейроны синтезируют, накапливают и выделяют гипоталамические гормоны (либерины). Лютропин выделяется в пептидергических нейронах медиального бугра и регулирует базальный уровень гонадотропинов. Нейроны медиального и переднего гипоталамуса выделяют гормон под влиянием высших отделов ЦНС, вызывая преовуляторный пик лютропина. Лютропин фиксируется на специфических рецепторах гонадотропных клеток гипофиза, что вызывает выделение секреторных гранул гонадотропина в кровь с участием вторичного посредника цАМФ. При этом концентрация цАМФ возрастает, а эффект протекает нормально в присутствии ионов Са 2+ . Выделение лютропина пептидергическими нейронами регулируется концентрацией эстрогенов в плазме через гипоталамические цитозоловые хеморецепторы посредством механизма отрицательной обратной связи. На этот механизм наслаивается положительная обратная связь (доовуляторная стадия полового цикла). Механизмы обратной связи осуществляется через моноаминергические нейроны при участии медиатора допамина. Пролактин аденогипофиза выделяется под контролем двух гормонов гипоталамуса: пролактолиберина и пролактостатина. Гипоталамическая стимуляция секреции пролактина обеспечивается серотонинергической, а торможение, скорее всего, допаминергической системами. Естественным стимулятором секреции пролактина является раздражение рецепторов кожи сосков во время кормления.
Интегративные механизмы регуляции. Гипоталамус непосредственно контролирует половой цикл у женщины. Синхронизация процессов протекающих в этот период с факторами внешней среды и суточными колебаниями осуществляется при участии лимбической системы. Нейронные цепи лимбической системы способны длительно сохранять возникшее возбуждение (эмоциональный лимбический круг и др.), что составляет основную функциональную черту этого образования. Основную функцию в организации целостного поведения выполняют нейронные круги миндалины и перегородки. Миндалина участвует в организации поведения, связанного с питанием и защитой, а половая функция и материнское поведения организуются при участии структур перегородки и амонова рога. Круг нейронных структур миндалины стимулирует секрецию гонадотропинов, а круг амонова рога, напротив, тормозит секрецию.
Роль экзогенных физических факторов (например, колебания внешней температуры) на регуляцию гонадной функции у человека незначительная. Большее значение имеют психические и социальные факторы. Так под воздействием эмоциональных стрессов может расстраиваться менструальный цикл (см. факторы риска).
Регуляторные особенности репродуктивной системы женщины в онтогенезе (Рис.9-10). Декапептид гонадолиберин, высвобождаемый гипоталамическими нейронами, стимулирует секрецию гонадотропинов – фоллитропина и лютропина. Фоллитропин индуцирует созревание фолликулов. Созревший фолликул образует эстрадиол. Достигнув достаточно высокой концентрации, эстрадиол по механизму положительной обратной связи усиливает в середине менструального цикла выброс гонадолиберина и повышает чувствительность к нему гипофизарных клеток, секретирующих лютропин и фоллитропин. Лютропин вызывает овуляцию и лютеинизацию гранулезных клеток фолликула. Последние под его влиянием начинают секретировать прогестерон. Стероиды эстрадиол и прогестерон действуют на гипоталамус и гипофиз по механизму отрицательной обратной связи, подавляя во второй половине цикла секрецию лютропина и фоллитропина. Оба гормона действуют также на высшие отделы ЦНС.
Тормозит секрецию гонадотропинов гормон аденогипофиза пролактин. Синтез и секреция аденогипофизом пролактина регулируется гипоталамическими нейропептидами – ингибитором пролактостатином и стимулятором пролактолиберином. Секреция пролактина зависит и от уровня в крови эстрогенов, глюкокортикоидов и тиреоидных гормонов. Для регуляции роста и развития молочных желез синергистами пролактина являются эстрогены, но при начавшейся лактации эстрогены – антагонисты пролактина.
Для концентрации пролактина в плазме крови характерна возрастная динамика. Например, в пубертатном возрасте содержание гормона в крови у женщин выше, чем у мужчин. Секреция пролактина связана с циклом “сон-бодрствование”(наибольшая секреция пролактина возникает через три часа после засыпания и удерживается до 57 часов утра). Уровень гормона в крови повышается при ряде физиологических состояний организма: эмоции, овуляция, половой акт.
Окситоцин, синтезируемый в гипоталамических нейронах, является одним из дополнительных факторов регуляции секреции гормонов аденогипофиза, наряду с либеринами.
Из эпифиза выделено несколько факторов, обладающих антигонадотропными действиями, включающими три направления: угнетение нейросекреторных паравентрикулярных ядер гипоталамуса, что блокирует выделение окситоцина высвобождающего фактора гонадотропинов; угнетение гонадотропной и кортикотропной функции гипофиза; угнетение коры надпочечников.
Клетками сетчатой зоны надпочечников у человека секретируются в кровь преимущественно три гормона, относящихся к андрогенам: андростендион, дегидроандростерон и 11гидроскиандростендион. Андрогены надпочечника стимулируют окостенения эпифизарных хрящей, повышают синтез белка в коже, мышечной и костной ткани, участвуют в формировании у женщин полового поведения. Регуляция секреции андрогенов осуществляется кортикотропином гипофиза.
Прочная связь между гонадотропной функцией гипофиза, гормонами половых желез и гипоталамусом формируется еще во внутриутробном периоде.
В детстве гипоталамус высоко чувствителен к половым гормонам. Их небольшое количество по механизму обратной отрицательной связи подавляет выработку либеринов и соответственно гонадотропных гормонов. Под влиянием фоллитропина гипофиза в препубертатном периоде происходит постепенное созревание фолликулов яичников.
Эпифиз во взаимодействии с промежуточным мозгом влияет, особенно в раннем детском возрасте, на весь комплекс эндокринных органов, участвующих в процессе роста и полового созревания. Известно, что в детстве, в асексуальный период, продукция серотонина эпифиза с каждым годом жизни возрастает. Повышающаяся концентрация серотонина до известной степени сдерживает гонадотропную активность гипофиза. Имеются сведения о непосредственном сдерживающем воздействии эпифиза на яичники девочки.
В пубертатном периоде снижается чувствительность гипоталамуса к половым гормонам, для его стимуляции необходима их более высокая концентрация. Усиливается выработка как либеринов, так и гонадотропных гормонов, отмечается рост гонад, повышается уровень эстрогенов. В пубертатном периоде с установлением менструальных циклов концентрация пролактина в крови изменяется циклически: максимума она достигает за день до овуляции, минимума перед или во время менструации. Происходит закономерное увеличение секреции гонадотропинов и появление их циклической секреции. Однако концентрация этих гормонов выходит на взрослый уровень лишь к 18 годам.
У взрослой женщины чувствительность гипоталамуса к половым гормонам становиться еще ниже. Матка и молочные железы реагируют на окситоцин после завершения пубертатного периода (когда матка подвергается длительному предварительному воздействию эстрогенов и прогестерона, а молочные железы – воздействию пролактина). При старении происходит перестройка в системе: ЦНСгипоталамусгипофизяичникиматка и другие половые органы.
Сложная иерархия регуляторных механизмов репродуктивной функции, тем не менее, подвержена влиянию со стороны ряда факторов риска. Изменения именно в системе регуляции репродуктивной функции являются причиной различных нарушении репродуктивной функции женского организма.
Факторы риска. Физическая работа. Физическая нагрузка, например, занятие спортом как стрессовый фактор, угнетает нормальное течение полового цикла репродуктивной системы женщины. Задержка зависит от вида спорта, а не от индивидуальной спортивной активности. Например, у танцовщиц балета срок менархе наступает позднее, чем у спортсменок Олимпийского уровня. Пловчихи, теннисистки и спринтеры высшего разряда имеют меньшую частоту репродуктивной дисфункции, чем бегуньи (Табл.9-2).
Известно, что у мужчин бегунов, борцов и тяжелоатлетов в плазме крови снижено содержание тестостерона, а у субъектов с невысоким уровнем физической активности, напротив, в плазме крови повышены значения тестостерона, андростендиона и лютропина. Однако изменения в тестикулярном андрогенезе у мужчин менее выражены, чем изменения в репродуктивной системе женщин.
Механизм возникающей при физической нагрузке аменореи имеет гипоталамическую природу, в частности связан с функцией лютропина, фоллитропина и уровня эстрадиола, содержание которых в плазме крови понижено относительно нормы. Примерно у 1015% спортсменок имеются патологические проявления в репродуктивной функции такие как гиперпролактемия, избыток андрогенов, или нарушения овариального цикла.