Современные перспективы применения статинов

Опубликовано в журнале: Международный Медицинский Журнал »» 6 / 2000 Дейвид Дж. Майрон, Сергио Фазио, МакРаэ Ф. ЛинтонОтдел терапии, отделение сердечно-сосудистых заболеваний, Университет Вандербилт, Школа медицины, Нашвилл, Теннесси, США

Статины (ингибиторы редуктазы HMG-CoA) широко применяются для лечения гиперхолестеринемии. Их ингибиторное действие основывается на агонизме по отношению к редуктазе HMG-CoA, тем самым они уменьшают концентрации ЛНП в большей степени, чем другие препараты, снижающие уровень холестерина. Кроме того, они нормализуют концентрацию триглицеридов у больных с гипертриглицеридемией. Статины хорошо переносятся, и их применение характеризуется достоверными показателями безопасности. Клинические исследования у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и без нее, с высоким и с нормальным уровнем холестерина неизменно демонстрировали, что статины уменьшают относительный риск тяжелых осложнений ИБС приблизительно на 30%, при этом абсолютный положительный эффект сильнее выражен в группе больных с повышенным исходным риском. Такой результат объясняют положительным действием на липопротеины плазмы, на функцию эндотелия, на строение и стабильность бляшек, а также подавлением тромбоза и воспаления. Механизмы, не зависящие от снижения ЛНП, могут играть важную роль в достижении положительного клинического эффекта при использовании статинов, поэтому, возможно, врачи станут рассматривать их не только как лекарственные средства, предназначенные для уменьшения уровня липидов, но и как антиатерогенные средства.

Появление ингибиторов редуктазы 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермента А (HMG-CoA), или статинов, совершило переворот в лечении гиперхолестеринемии. Статины стали препаратами, наиболее часто назначаемыми для лечения этого состояния, что обусловлено их эффективностью в снижении ЛНП, а также хорошей толерантностью и безопасностью применения. Настоящий обзор посвящен фармакологическим свойствам, результатам клинических испытаний и предполагаемым механизмам клинической эффективности статинов.

Механизм действия

Статины полностью подавляют редуктазу HMG-CoA - фермент, который катализирует этап, ограничивающий скорость биосинтеза холестерина [1]. В результате снижается концентрация холестерина в гепатоцитах, что повышает экспрессию рецепторов к ЛНП в печени, которые удаляют ЛНП и его предшественники из циркулирующей крови [2]. Статины могут подавлять в печени синтез аполипопротеина В-100, а также синтез и секрецию липоротеинов, богатых триглицеридами [3, 4]. Первичный-механизм снижения ЛНП - это удаление его из крови посредством рецепторов к нему; тем не менее, уменьшение выработки липопротеинов в печени и их секреции может объяснить тот факт, что аторвастин и симвастатин способны понижать ЛНП у тех больных, у которых наблюдается гомозиготная семейная гиперхолестеринемия, и которые не имеют функционирующих рецепторов к ЛНП [5, 6].

Фармакологические свойства

Ловастатин (Lovastatin), правастатин (Pravastatin) и симвастатин (Simvastatin) получаются посредством грибной ферментации. Флювастатин (Fluvastatin), аторвастатин (Atorvastatin) и церивастатин (Cerivastatin) - полностью синтетические препараты. Метаболизм, или биотрансформация, ловастатина, симвастатина, аторвастатина и церивастатина идет по пути цитохрома Р 450 (CYP) 3А4 [7]. Метаболизм флювастатина идет по CYP2C9, а в трансформацию правастатина этот механизм практически не входит [8]. Правастатин чрезвычайно гидрофилен по сравнению с другими статинами, за исключением флювастатина, занимающего промежуточное положение по физико-химическим свойствам. Показано, что эти различия в гидрофильности не имеют клинического значения.

Влияние на липиды и липопротеины плазмы

Статины значительно снижают уровень липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и умеренно повышают концентрацию липопротеинов высокой плотности (ЛВП). Степень уменьшения количества триглицеридов прямо пропорционально зависит от их исходного уровня, а также от способности данного препарата снижать ЛНП [9, 10].

В табл. 1 показана сравнительная эффективность действия статинов на липиды и липопротеины у больных без гипертриглицеридемии. В целом, удвоение дозы приводит к снижению ЛНП на 7% [11]. Статины не уменьшают концентрации липоротеина (а) (Лпа) [16]. Они также не оказывают влияния на размер и плотность молекул ЛНП [17].

Неблагоприятные эффекты

Как правило, лечение статинами переносится хорошо, причем между отдельным препаратами различий по безопасности не отмечается. Наиболее значимым побочным действием является влияние на печень и мышцы. Приблизительно у 1% больных уровень трансаминаз повышается более, чем в 3 раза, причем этот эффект зависит от дозы [18-22]. Если наблюдается такая реакция, то применение препарата должно быть прекращено; после этого обычно концентрация трансаминаз нормализуется через 2-3 мес [19].

Таблица 1. Сравнительная эффективность шести применяемых в настоящее время статинов в отношении уменьшения концентрации липидов и липоротеинов у больных без гипертриглицеридемии.

Статин, доза в мг Изменения в уровне липидов или липопротеинов Аторвастатин Симвастатин Ловастатин Правастатин Флювастатин Церивастатин Всего ЛНП ЛВП Триглицериды . 10 20 20 40 0,2 -22% -27% 4-8% -10-15% 10 20 40 40 80 0,4 -27% -34% 4-8% -10-20% 20 40 80 . . . -32% -41% 4-8% -15-25% 40 80 . . . . -37% -48% 4-8% -20-30% 80 . . . . . -42% -55% 4-8%* -25-35% Данные в таблице 1 основаны на ссылках [11-15] и адаптированы из работы [11] с разрешения авторов. Для иллюстративной цели эффект на липиды и липопротеины основан на краткосрочных клинических исследованиях. Эти данные приблизительно отражают то, что можно наблюдать в клинической практике.*В исследовании [13] лечение аторвастатином в дозе 80 мг было связано со слабым уменьшением концентрации ЛВП.

Один из главных неблагоприятных эффектов статинов - это миопатия: боли или слабость в мышцах в сочетании с повышением креатинкиназы более, чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы. Миопатия при монотерапии статинами встречается приблизительно у 1 из 1000 больных, и также связана с дозой. При этом иногда наблюдаются такие симптомы, как лихорадка и общее недомогание; эти проявления больше выражены при повышенных уровнях данного препарата в сыворотке. Если больной с нераспознанной миопатией будет продолжать принимать препарат, то могут развиться лизис поперечно-полосатой мышечной ткани и острая почечная недостаточность [23]. Если же миопатия диагностируется вовремя и препарат отменяется, то патология мышечной ткани носит обратимый характер, и возникновение острой почечной недостаточности маловероятно.

Сочетание статинов с препаратами, которые являются ингибиторами или субстратами CYP3A4, повышает риск миопатии, возможно, за счет подавления метаболизма статинов и повышения их концентрации в крови. Такими препаратами являются: циклоспорин [24], эритромицин [7], кларитромицин [7], нефазодон [7], азол антифугалс [7], ингибиторы протеиназы и мибефрадил (при применении ловастатина и симвастатина) [25]. Фибраты и ниацин также увеличивают вероятность миопатии, индуцируемой статинами, при этом концентрация статинов в плазме не повышается [26]. Случаи миопатии описаны и при использовании правастатина, хотя он практически не метаболизируется по пути CYP [27]. Статины, которые метаболизируются или не метаболизируются по CYP, применяются безопасно в комбинации с циклоспорином у больных после трансплантации сердца [28, 29]. Среди прочих факторов риска развития миопатии, связанной со статинами, можно назвать дисфункцию печени, почечную недостаточность, гипотиреоз, старческий возраст и тяжелые инфекции.

Мониторинг побочных действий на печень и мышцы

Рекомендуется проводить анализы на трансаминазы печени как до начала лечения, так и периодически во время него. Целесообразно также исходно определять концентрацию креатинкиназы (КК). При использовании всех статинов часто наблюдаются небольшие, клинически несущественные повышения трансаминаз и КК [12]. Рутинные контрольные анализы на КК в процессе лечения, как правило, нe имеют смысла, поскольку тяжелая миопатия обычно возникает внезапно, и ей не предшествует длительное повышение этого фермента [4]. Больных следует предупреждать, что им необходимо обращаться к врачу при возникновении болей или слабости в мышцах, сильного недомогания или симптомов, напоминающих проявления гриппа. При таких жалобах терапия статинами должна прекращаться, и следует незамедлительно определить уровень КК. После того, как концентрация КК возвращается к норме, можно, по мнению многих экспертов, попытаться продолжить лечение другим статином, начиная с малых доз и тщательнее наблюдая за симптоматикой и уровнем КК.

Сочетание с другими препаратами, снижающими уровень липидов

Иногда для достижения рекомендуемых концентраций липопротеинов приходится сочетать статины с другими препаратами, снижающими уровень липидов. Совместное применение статина со смолой, связывающей желчные кислоты (bile acid-binding resin), значительно понижает концентрацию ЛНП, так как эти препараты разными путями стимулируют соответствующие рецепторы, которые очищают кровь от ЛНП [2]. В некоторых случаях для достижения удовлетворительного контроля над ЛНП требуется тройная терапия: статином, смолой и ниацином (niacin). Добавление статина к гемфиброзилу (gemfibrozil) или ниацину повышает риск миопатии, однако небольшие дозы статинов вполне безопасны в сочетании с фибратами (fibrates) [30] или с ниацином [31]. Одновременное применение нескольких лекарственных препаратов, связанное с повышенным риском миопатии, можно осуществлять только при настоятельной необходимости (ишемическая болезнь сердца (ИБС) или другое состояние повышенного риска). При этом необходимо убедиться, что больной правильно понял объяснение о возможных побочных действиях препаратов и будет строго следовать рекомендациям врача. Пока не ясно, влияет ли сочетание статин + фибрат или статин + ниацин на частоту тяжелых последствий гиперлипидемии.

Клинические исследования

Исследования по вторичной профилактике

Исследования по вторичной профилактике приведены в табл. 2. Скандинавское исследование влияния симвастатина на выживание (Scandinavian Simvastatin Survival Study - "4S") показало убедительное снижение смертности среди лиц, получавших этот препарат [15]. В 4S отмечено уменьшение частоты осложнений ИБС как у мужчин, так и у женщин в возрасте до и после 60 лет, в том числе, при таких факторах риска, как курение, артериальная гипертензия и сахарный диабет [32]. Кроме того, в 4S выявлено снижение частоты случаев нарушения мозгового кровообращения на 30%. В работе "Холестерин и повторные инфаркты миокарда" (Cholesterol and Recurrent Events - CARE) было подтверждено, что выводы 4S верны и для людей со средними значениями холестерина [21]. Анализ, проведенный после окончания этого исследования, не выявил уменьшения частоты осложнений ИБС среди тех получавших статины больных, у которых исходные концентрации ЛНП составляли менее 125 мг/дл. Это привело авторов к выводу, что вероятно, не имеет смысла лечение статинами у пациентов с низкими значениями ЛНП. У больных с диабетом, получавших правастатин (n=282), отмечено уменьшение тяжелых осложнений ИБС на 25% по сравнению с диабетиками, принимавшими плацебо [21].

Исследование по длительному применению правастатина при ИБС (Long-term imtervention with Pravastatin in Ischemic Disease - LIPID) показало, что выводы CARE можно распространить и на пациентов с нестабильной стенокардией. При этом смертность от ИБС, которая рассматривалась авторами как самый главный конечный критерий, в результате лечения правастатином уменьшилась на 24% [33]. Исследования по первичной профилактике

Работы по первичной профилактике также перечислены в табл. 2. В исследовании по профилактике ИБС в Западной Шотландии (West Scotland Coronary Prevention Study - WOSCOPS) было выявлено значительное снижение смертности от ИБС и частоты несмертельного инфаркта миокарда через 5 лет [20]. Из-за более низкого исходного риска у больных в WOSCOPS, число их, которое надо было пролечить (number needed to treat - NNT) для предотвращения 1 тяжелого осложнения ИБС (NNT=100/aбcoлютноe снижение риска), было выше (NNT=42), чем в 4S (NNT=15), в CARE (NNT=33) или в LIPID (NNT=28). При анализе подгрупп было выяснено, что высокий риск (частота осложнений >2% в год) отмечался у пациентов в возрасте до, 55 лет, имеющих патологические изменения сосудов, небольшие нарушения на ЭКГ или курящих, а также в более старшей возрастной группе при наличии гиперхолестеринемии и любого другого фактора риска [34]. Если бы в этой работе исследовалось влияние терапии статинами только у таких больных с высоким риском, то NNT снизилось бы с 42 до 17.

Таблица 2. Исследования, в которых изучалось влияние статинов на клинические исходы.