Викейра Пак : инструкция по применению

Активное вещество: дасабувир натрия моногидрат (в пересчете на дасабувир) — 270,26 мг (250 мг).

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (типа Avicel® PH101) — 103,04 мг, целлюлоза микрокристаллическая (типа Avicel® PH102) — 104,72 мг, лактозы моногидрат — 47,30 мг, коповидон — 101,35 мг, кроскармеллоза натрия — 33,78 мг, кремния диоксид коллоидный — 4,05 мг, магния стеарат — 11,15 мг, пленочное покрытие, Опадрай II бежевый (Opadry II Beige) — 21,00 мг (поливиниловый спирт (40,00 %), титана диоксид (21,55 %), макрогол 3350 (20,20 %), тальк (14,80 %), железа оксид желтый (3,00 %), железа оксид красный (0,35 %), железа оксид черный (0,10 %)).

1 таблетка омбитасвир + паритапревир + ритонавир (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг + 75 мг + 50 мг) содержит

Активные вещества: омбитасвир гидрат (1 : 4,5) (в пересчете на омбитасвир) — 13,6 мг (12,5 мг); паритапревир дигидрат (в пересчете на паритапревир) — 78,5 мг (75,0 мг); ритонавир — 50,0 мг.

Вспомогательные вещества: коповидон — 849,2 мг, D-альфа-токоферол полиэтиленгликоль сукцинат — 42,5 мг, диоксид кремния коллоидный — 10,8 мг, пропиленгликоль монолаурат — 10,0 мг, сорбитан монолаурат — 33,3 мг, пленочное покрытие, Опадрай II розовый (Opadry II Pink) — 32,5 мг (поливиниловый спирт (46,94 %), макрогол 3350 (23,70 %), тальк (17,36 %), титана диоксид (11,90 %), железа оксид красный (0,10 %)).

Описание

Дасабувир — овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневого цвета с гравировкой «AV2» на одной стороне.

Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир — таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг + 75 мг + 50 мг: Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета с гравировкой «AV1» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты прямого действия.

Фармакологические свойства

Препарат Викейра Пак сочетает в себе три противовирусных вещества прямого действия для лечения вирусного гепатита С (ВГС) с различными механизмами действия и с непересекающимися профилями резистентности, что позволяет бороться с вирусом гепатита С на разных этапах его жизненного цикла.

Дасабувир является ненуклеозидным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса, кодируемой геном NS5B, которая необходима для репликации вирусного генома. Согласно биохимическим исследованиям, дасабувир ингибирует полимеразную активность NS5B ферментов рекомбинантного генотипа 1а и 1b ВГС со значениями IC50 2,8 и 10,7 нМ, соответственно.

Омбитасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, необходимого для репликации вируса. В исследованиях на репликонных клеточных культурах значения EC50 для омбитасвира составляли 14,1 и 5,0 пM для генотипов 1а и 1b ВГС соответственно.

Паритапревир является ингибитором протеазы ВГС NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодированного полипротеина ВГС (в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. Согласно биохимическому анализу, паритапревир ингибирует протеолитическую активность протеазы NS3/4A рекомбинантного генотипа ВГС 1а и 1b со значениями IC50 0,18 и 0,43 нМ соответственно.

Ритонавир не обладает противовирусной активностью в отношении ВГС. Ритонавир выступает как фармакокинетический усилитель, который увеличивает пиковую концентрацию паритапревира в плазме крови и концентрацию паритапревира, измеряемую непосредственно перед приемом его очередной дозы, и увеличивает общую экспозицию препарата (т.е. площадь под кривой «концентрация-время»).

Фармакокинетические свойства комбинированного применения омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира были оценены у здоровых взрослых и у пациентов с хроническим гепатитом С.

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир всасываются после приема внутрь при среднем Tmax (время наступления максимальной концентрации) от 4 до 5 ч. Экспозиция омбитасвира и дасабувира увеличивается пропорционально дозе, в то время как экспозиция паритапревира и ритонавира увеличивается более, чем пропорционально дозе. Коэффициент кумуляции омбитасвира и дасабувира минимален, в то время как для ритонавира и паритапревира он составляет от 1,5 до 2. Фармакокинетическая равновесная концентрация для комбинации достигается примерно через 12 дней применения.

Влияние пищи на всасывание

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир следует принимать с пищей. При проведении всех клинических исследований омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир принимались во время приема пищи.

Прием с пищей увеличивает экспозицию (AUC) омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира почти на 82 %, 211 %, 49 % и 30 %, соответственно, по отношению к приему натощак. Увеличение экспозиции было одинаковым независимо от типа пищи (например, еды с высоким содержанием жира по сравнению с умеренно жирной пищей) или калорийности (приблизительно 600 ккал по сравнению с 1000 ккал). Чтобы биодоступность была максимальной, препарат Викейра Пак следует принимать во время еды, независимо от жирности или калорийности пищи.

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир активно связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками плазмы крови практически не изменяется у больных с почечной или печеночной недостаточностью. Соотношение концентраций в крови и плазме крови у человека составляет от 0,6 до 0,8, что указывает на то, что паритапревир, омбитасвир и дасабувир преимущественно распределяются в плазме крови. Паритапревир примерно на 97‒98,6 % связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0,08 мкг/мл до 8 мкг/мл. Ритонавир более чем на 99 % связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0,007 мкг/мл до 22 мкг/мл. Омбитасвир приблизительно на 99,9 % связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0,09 мкг/мл до 9 мкг/мл. Дасабувир более чем на 99,9 % связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0,05 мкг/мл до 5 мкг/мл.

В исследованиях на животных концентрация паритапревира в печени была значительно выше по сравнению с концентрацией в плазме крови (например, соотношение в печени и в плазме крови более чем 300:1 у мышей). Данные исследований in vitro указывают на то, что паритапревир является субстратом для печеночных транспортеров OATP1B1 и OATP1B3.

Метаболизм и выведение

Метаболизм и выведение препарата Викейра Пак изучались с помощью паритапревира, омбитасвира, ритонавира и дасабувира, меченных изотопом углерода С14.

Методы радиоизотопной диагностики основаны на обнаружении, регистрации и измерении излучений радиоактивных изотопов. Эти методы позволяют исследовать всасывание, передвижение в организме, накопление в отдельных тканях, биохимические превращения и выделение из организма исследуемых веществ.

Дасабувир преимущественно метаболизируется изоферментом CYP2C8 и в меньшей степени — изоферментом CYP3A. После приема 400 мг дасабувира (меченного изотопом углерода С14) у людей дасабувир в неизменном виде был основным компонентом (приблизительно 60 %); в плазме крови обнаружены семь метаболитов дасабувира. Наиболее распространенным метаболитом в плазме стал М1, который составил 21 % от AUC и in vitro проявил те же свойства в отношении ВГС генотипа 1, что и исходный препарат.

Омбитасвир метаболизируется посредством амидного гидролиза с последующим окислительным метаболизмом. После приема разовой дозы 25 мг омбитасвира (меченного изотопом углерода С14) без приема других препаратов, на исходный препарат, не претерпевший изменений, приходилось 8,9 % от общего объема в плазме крови; в общей сложности было обнаружено 13 метаболитов в плазме. Эти метаболиты не обладают противовирусной или какой-либо другой фармакологической активностью.

Паритапревир метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP3A5. После приема разовой пероральной дозы 200/100 мг паритапревира (меченного изотопом углерода С14)/ритонавира, исходный препарат был основным циркулирующим компонентом, составляя примерно 90 % в плазме крови. В плазме крови выявлено не менее 5 незначительных метаболитов паритапревира, что соответствует примерно 10 %. Эти метаболиты не обладают противовирусной активностью.

Ритонавир преимущественно метаболизируется изоферментом CYP3A и в меньшей степени изоферментом CYP2D6. Почти вся радиоактивность плазмы крови после однократной дозы перорального раствора 600 мг ритонавира (меченного изотопом углерода С14) в организме человека была связана с неизмененным ритонавиром.

После приема дасабувира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром, средний период полувыведения дасабувира составил около 5,5-6 часов. После приема 400 мг дасабувира (меченного изотопом углерода С14), около 94,4 % изотопов было обнаружено в кале и незначительное количество (около 2 %) в моче.

После приема омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дасабувиром или без него средний период полувыведения омбитасвира составил около 21‒25 часов. После приема 25 мг омбитасвира (меченного изотопом углерода С14), около 90,2 % изотопов было обнаружено в кале и незначительное количество (1,91 %) в моче.

После приема омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дасабувиром или без него средний период полувыведения паритапревира из плазмы крови составил около 5,5 часов. После совместного применения 200 мг паритапревира (меченного изотопом углерода С14) со 100 мг ритонавира, около 88 % изотопов было обнаружено в кале и незначительное количество (8,8 %) в моче.

После приема омбитасвира/паритапревира/ритонавира, средний период полувыведения ритонавира из плазмы составил около 4 часов. После приема 600 мг ритонавира (меченного изотопом углерода С14) в виде раствора для приема внутрь — 86,4 % изотопов было обнаружено в кале и 11,3 % от дозы — в моче.

Особые группы пациентов

Нет необходимости в коррекции дозы препарата Викейра Пак у пожилых пациентов.

Фармакокинетика препарата Викейра Пак у пациентов детского возраста не исследована.

Нет необходимости в коррекции дозы препарата Викейра Пак в зависимости от пола или массы тела.

Раса и этническая принадлежность

Нет необходимости в коррекции дозы препарата Викейра Пак в зависимости от расы и этнической принадлежности.

Нарушение функции печени

Было проведено исследование фармакокинетических параметров после однократного применения омбитасвира, паритапревира, ритонавира и дасабувира у пациентов без ВГС, со слабовыраженными нарушениями функции печени (Чайлд-Пью категория А; балл 5-6), с умеренными нарушениями функции печени (Чайлд-Пью категория В; балл 7-9) и с тяжелыми нарушениями функции печени (Чайлд-Пью категория С; балл 10-15).

У пациентов со слабовыраженными нарушениями функции печени значения AUC омбитасвира, паритапревира и ритонавира снизились на 8%, 29% и 34%, соответственно, а значение AUC дасабувира увеличилось на 17%, по сравнению с показателями у пациентов с нормальной функцией печени.

У пациентов с умеренными нарушениями функции печени значения AUC омбитасвира, ритонавира и дасабувира снизились на 30%, 30% и 16%, соответственно, а значение AUC паритапревира увеличилось на 62%, по сравнению с показателями у пациентов с нормальной функцией печени.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени значения AUC паритапревира, ритонавира, дасабувира увеличились на 945%, 13% и 325%, соответственно, а значение AUC омбитасвира снизилось на 54%, по сравнению с показателями у пациентов с нормальной функцией печени. См. также разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особые указания».

Нарушение функции почек

Изменение экспозиции паритапревира, омбитасвира, дасабувира и ритонавира у пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью клинически незначимо; следовательно, для инфицированных гепатитом С пациентов с легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью изменение дозы препарата Викейра Пак не требуется.

Фармакокинетику комбинации 25 мг омбитасвира, 150 мг паритапревира и 100 мг ритонавира с 400 мг дасабувира или без него оценивали у пациентов с легкой (клиренс креатинина от 60 до 89 мл/мин), средней (клиренс креатинина от 30 до 59 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина от 15 до 29 мл/мин) степенью почечной недостаточности.

По сравнению с субъектами с нормальной функцией почек, у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности значения Cmax и AUC для паритапревира были сопоставимыми (до 19 % выше), средние значения Cmax и AUC для омбитасвира были сопоставимы (до 7 % ниже), средние значения Cmax и AUC для ритонавира были выше на 26–42 %, а для дасабувира средние Cmax и AUC выше на 5–21 %.

По сравнению с субъектами с нормальной функцией почек, у пациентов со средней степенью почечной недостаточности значения Cmax были сопоставимыми (увеличение менее 1 %), а значения AUC были на 33 % выше, средние значения Cmax и AUC для омбитасвира были сопоставимыми (до 12 % ниже), для ритонавира средние значения Cmax и AUC были выше на 48–80 %, для дасабувира средние значения Cmax и AUC были выше на 9–37 %.

По сравнению с субъектами с нормальной функцией почек, у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности средние значения Cmax для паритапревира были сопоставимыми (увеличение менее 1 %) и значения AUC были на 45 % выше, для омбитасвира средние значения Cmax и AUC были сопоставимыми (до 15 % ниже), для ритонавира средние значения Cmax и AUC были на 66–114 % выше, а также для дасабувира средние значения Cmax и AUC были выше на 12–50 %.

Показания к применению

Хронический гепатит C генотипа 1, включая пациентов с компенсированным циррозом печени, в сочетании с рибавирином или без него (впервые начинающих лечение или после терапии интерфероном).

Способ применения и дозы

До начала терапии и в течение курса следует проводить контроль показателей функции печени.

Внутрь. Препарат Викейра Пак следует принимать во время еды, независимо от жирности или калорийности пищи.

Рекомендуемая доза препарата Викейра Пак включает две таблетки омбитасвира/паритапревира/ритонавира 12,5/75/50 мг один раз в день (утром) и одну таблетку дасабувира 250 мг два раза в день (утром и вечером). У некоторых групп пациентов препарат Викейра Пак используется в комбинации с рибавирином.

При применении с препаратом Викейра Пак, рекомендуемая доза рибавирина основывается на массе тела пациента: 1000 мг в день для пациентов с массой тела ≤75 кг и 1200 мг/день для пациентов с массой тела >75 кг, разделенная на 2 приема в день с едой. При необходимости коррекции дозы рибавирина рекомендуется ознакомиться с его инструкцией по применению.

Препарат Викейра Пак следует принимать в соответствии с продолжительностью, рекомендованной в инструкции по его применению, без перерыва. Если препарат Викейра Пак применяется совместно с рибавирином, то рибавирин следует назначать на тот же срок, что и препарат Викейра Пак.

Особые группы пациентов

Пациенты после трансплантации печени

Рекомендуемая продолжительность лечения пациентов с нормальной функцией печени и стадией фиброза по шкале Metavir – 2 и менее после трансплантации печени с применением препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином составляет 24 недели, независимо от генотипа ВГС 1 подтипа. При применении препарата Викейра Пак с ингибиторами кальциневрина необходима коррекция дозы ингибиторов кальциневрина. В клинических исследованиях у пациентов после трансплантации печени были индивидуально подобраны дозы рибавирина, которые составляли от 600 мг до 800 мг в день.

У пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1

Следует выполнять рекомендации, указанные в Таблице 1. Рекомендации по сопутствующей противовирусной терапии ВИЧ-1 представлены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами».

При лечении пациентов со слабовыраженными нарушениями функции печени (Чайлд-Пью А) коррекции дозы препарата Викейра Пак не требуется. Применение препарата Викейра Пак для лечения пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (Чайлд-Пью В и С) противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания» и «Фармакологические свойства»).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней, тяжелой степени тяжести, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (4–5 степень), находящихся на диализе, коррекция дозы не требуется. В случае необходимости включения в схему рибавирина, следует ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина.

Данные по эффективности и безопасности у детей младше 18 лет отсутствуют.

Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется. В III стадии клинических исследований генотипа 1 участвовал только один пациент старше 65 лет. Не наблюдалось отличий в эффективности и безопасности терапии у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста.

Побочные действия

Опыт клинических исследований

Если препарат Викейра Пак применяется с рибавирином: для получения информации о побочных реакциях рибавирина, необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению.

Оценка безопасности основана на объединенных данных фазы 2 и 3 клинических испытаний более чем у 2600 пациентов, получавших препарат Викейра Пак с рибавирином или без него.

Препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином (в том числе у пациентов с циррозом)

У пациентов, получающих препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином, наиболее частыми наблюдавшимися побочными реакциями (более чем у 20 % пациентов) были усталость и тошнота. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, составило 1,2 % (25/2044). 1,3 % (27/2044) пациентов прервали (с возможностью дальнейшего возобновления) лечение из-за побочных эффектов. 7,7 % (158/2044) пациентам потребовалось снижение дозы рибавирина вследствие возникновения побочных реакций.

Профиль безопасности препарата Викейра Пак и рибавирина у пациентов с циррозом был таким же, что и у пациентов без цирроза.

Применение препарата Викейра Пак без рибавирина

У пациентов в клиническом исследовании, получавших препарат Викейра Пак без рибавирина, единственной зафиксированной побочной реакцией был зуд. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, составило 0,3 % (2/588). 0,5 % (3/588) пациентов сделали перерывы в лечении из-за побочных реакций.

Большинство побочных реакций в фазе 3 клинических испытаний были легкой степени тяжести (1 класс). Профиль безопасности препарата Викейра Пак при совместном применении с рибавирином согласуется с имеющимся профилем безопасности рибавирина.

Применение препарата Викейра Пак без рибавирина у пациентов с ВГС генотипа 1b с компенсированным циррозом печени

Оценка проводилась на основании применение препарата Викейра Пак без рибавирина у 60 пациентов с ВГС генотипа 1b и компенсированным циррозом печени, которые получали лечение в течении 12 недель [TURQUOISE-III]. Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями (наблюдались у 20% пациентов и более) были утомляемость и диарея. У одного пациента наблюдалось двукратное (по сравнению с исходным) снижение уровня гемоглобина. Двукратное (по сравнению с исходным) увеличение уровня общего билирубина наблюдалось у 12 (20%) пациентов. Случаев трехкратного и выше снижения уровня гемоглобина и увеличения уровня общего билирубина не наблюдалось У одного пациента (2%) наблюдалось трехкратное (по сравнению с исходным) увеличение АЛТ. У одного пациента (2%) наблюдалась серьезная побочная реакция. Лечение одного пациента (2%) было прервано всвязи с развитием побочной реакции случаев полного прекращения не было.

В исследованиях PEARL-II, -III и -IV, у 7 % пациентов, получавших препарат Викейра Пак в виде монотерапии и у 10 % пациентов, получавших препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином, отмечались проявления дерматита в виде сыпи. В исследованиях SAPPHIRE-I и II у 16 % пациентов, получавших препарат Викейра Пак с рибавирином и у 9% пациентов, получавших плацебо, отмечались нежелательные явления со стороны кожи. В исследовании TURQUOISE-II у 18 % и 24 % пациентов, получавших препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином в течение 12 либо 24 недель отмечались нежелательные явления со стороны кожи. Тяжесть большинства явлений классифицирована как легкая. Не зарегистрировано серьезных явлений и тяжелых кожных реакций, например, синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, мультиформной эритемы, аллергического дерматита, связанного с приёмом лекарственных средств (с эозинофилией и системными симптомами).

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Повышение активности АЛТ в сыворотке крови

В ходе клинических исследований с применением препарата Викейра Пак с рибавирином и без него, у менее 1 % пациентов, которые не применяли эстрогенсодержащие препараты, было обнаружено временное повышение активности АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы после начала лечения (см. раздел «Противопоказания»).

У женщин на фоне сопутствующего применения препаратов, содержащих этинилэстрадиол, частота случаев повышения активности АЛТ увеличилась до 25 % (4/16). Частота случаев клинически значимого увеличения активности АЛТ среди женщин, получавших другие эстрогены, кроме этинилэстрадиола (например, эстрадиол и конъюгированные эстрогены) в качестве гормоно-заместительной терапии, составляла 3% (2/59).

Как правило, это явление было бессимптомным, проявлялось в течение первых 4 недель лечения и разрешалось по мере продолжения терапии. Повышение активности АЛТ, как правило, не связано с повышением концентрации билирубина. Цирроз не был фактором риска для повышения активности АЛТ.

Прием препаратов, содержащих этинилэстрадиол, следует прекратить примерно за две недели до начала лечения препаратами омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира (см. раздел «Противопоказания»). Во время лечения препаратами омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира рекомендуется применение альтернативных противозачаточных средств или методов контрацепции (например, препараты, содержащие только прогестин, или негормональные методы). Прием препаратов, содержащих этинилэстрадиол, можно возобновить примерно через 2 недели после окончания лечения препаратами омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира.

У лиц, принимавших эстрогены отличные от этинилэстрадиола, такие как этсрадиол и конъюгированные эстрогены, используемые для заместительной гормональной терапии, частота повышения АЛТ была такой же, как и у тех, кто не получал эстрогенов (1%).

Дополнительного контроля за уровнем АЛТ, помимо предусмотренного действующими рекомендациями и принятой клинической практикой, не требуется.

При обнаружении повышения АЛТ выше начальных уровней:

· Проинструктируйте пациентов о необходимости безотлагательной консультации с медицинским работником при появлении усталости, слабости, потере аппетита, тошноты и рвоты, желтухи и обесцвечивании кала.

· Прекратите прием препаратов омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира, если повышение АЛТ сопровождается симптомами воспаления печени или повышением уровня связанного билирубина, щелочной фосфатазы или МНО.

Повышение концентрации билирубина

Временное повышение концентрации билирубина (преимущественно непрямого) наблюдалось у пациентов, получающих препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином, что связано с ингибированием паритапревиром транспортеров билирубина OATP1B1/1B3 и вследствие гемолиза, вызванного применением рибавирина. Повышение концентрации билирубина происходило после начала лечения, достигало пика на неделе 1 исследования, и полностью разрешалось по мере продолжения терапии. Повышение концентрации билирубина не было связано с повышением концентрации аминотрансфераз. Частота повышения непрямого билирубина была ниже среди пациентов, которые не получали рибавирин.

Применение препарата Викейра Пак у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1

Применение препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином оценивалось у 63 пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1, которые получали антиретровирусную терапию на стабильной основе. Наиболее распространенные нежелательные явления, зарегистрированные как минимум у 10 % пациентов: слабость (48 %), бессонница (19 %), тошнота (17 %), головная боль (16 %), зуд (13 %), кашель (11 %), раздражительность (10 %), иктеричность склер (10 %).

Повышение концентрации общего билирубина в 2 и более раз относительно верхней границы нормы (чаще ― за счет непрямого билирубина) зарегистрировано у 34 пациентов (54 %). 15 из них в период повышения концентрации билирубина принимали атазанавир, у 9 пациентов также отмечались иктеричность склер, желтуха или гипербилирубинемия. У пациентов с гипербилирубинемией не отмечалось сопутствующего увеличения активности аминотрансфераз. Случаев увеличения активности АЛТ 3 степени не зарегистрировано.

У 7 пациентов (11 %) было зарегистрировано как минимум по одному случаю снижения концентрации гемоглобина ниже 10 г/дл; у 6 из них проведена коррекция дозы рибавирина. В данных случаях переливания крови и назначения эритропоэтина не потребовалось.

В конце 12 и 24 недель терапии отмечалось уменьшение среднего количества CD4+ T-клеток до концентрации 47 клеток/мм3 и 62 клеток/мм3 соответственно; в большинстве случаев после завершения курса терапии показатели вернулись к исходным. У 2 пациентов в ходе курса терапии зарегистрировано снижение количества CD4+ T-клеток до концентрации менее 200 клеток/мм3 без снижения CD4+. Случаев СПИД-ассоциированных оппортунистических инфекций зарегистрировано не было.

В ходе клинического исследования TURQUOISE-III с участием 60 пациентов с гепатитом С генотипа 1b с компенсированным циррозом печени, принимавщих препарат Викейра Пак без рибавирина в течение 12 недель, наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями (20% и более) были усталость и диарея. У одного пациента (2%) наблюдалось снижение (2 степени) концентрации гемоглобина в крови. Увеличение (2 степени) общего билирубина наблюдалось у 12 пациентов (20%). Не было зафиксировано ни одного случая снижения гемоглобина 3 степени и более от исходного значения или увеличения общего билирубина от исходного значения 3 степени и более.

У одного пациента (2%) наблюдалось увеличение активности АЛТ 3 степени. У одного пациента (2%) наблюдалось серьезное нежелательное явление. Один пациент (2%) временно прервал терапию из-за нежелательного явления. Ни один пациент полностью не прекращал терапию из-за нежелательных явлений.

Применение препарата Викейра Пак у реципиентов трансплантата печени

Применение препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином оценивалось у 34 пациентов, перенесших трансплантацию печени, с рецидивом ВГС. Нежелательные явления, зарегистрированные более чем у 20 % пациентов: слабость (50 %), головная боль (44 %), кашель (32 %), диарея (26 %), бессонница (26 %), астения (24 %), тошнота (24 %), мышечные спазмы (21 %), сыпь (21 %). У 10 пациентов (29 %) отмечалось как минимум по одному случаю снижения концентрации гемоглобина до концентрации менее 10 г/дл. У 10 пациентов проводилась коррекция дозы рибавирина по причине снижения концентрации гемоглобина; у 3 % (1/34) пациентов курс терапии рибавирином прерывался. 5 пациентов получали эритропоэтин; у всех этих пациентов начальная доза рибавирина составляла 1000–1200 мг в сутки. Переливания крови не проводились.

Применение препарата Викейра Пак у пациентов с ВГС генотипа 1b с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе

В ходе клинического исследования RUBY-I с участием 20 пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b и терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, не наблюдалось отличий в профиле эффективности и безопасности по сравнению с предшествующим исследованием III фазы без участия пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Исключение составляют пациенты, которые прекратили терапию из-за побочных реакций, связанных с рибавирином (снижение концентрации гемоглобина). В 9 из 13 случаев применения препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином, требовалось временное прекращение приема рибавирина, и в 4 из 13 случаев проводилась терапия эритропоэтином. У одного пациента наблюдалось снижение гемоглобина < 8 г/дл. Ни одному пациенту не потребовалось переливание крови. У 7 пациентов с гепатитом С генотипа 1b, которые не принимали рибавирин, анемия не наблюдалась.

Пострегистрационные данные о нежелательных реакциях

Следующие нежелательные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения комбинации омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дасабувиром и без него. Поскольку информация о реакциях поступает на добровольной основе из группы пациентов неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить частоту этих явлений или установить причинно-следственную связь с приемом определенного лекарственного препарата.

Расстройства иммунной системы: наблюдались реакции гиперчувствительности (в том числе отек языка и губ).

Гепатобилиарные заболевания: наблюдались декомпенсация, печеночная недостаточность (см. раздел «Особые указания»).

Противопоказания

· Гиперчувствительность к любому компоненту препарата.

· Известная гиперчувствительность к ритонавиру (например, токсический эпидермальный некролиз или синдром Стивенса-Джонсона).

· Препарат Викейра Пак противопоказан пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (Чайлд-Пью В и С) из-за риска развития потенциальной токсичности (см. разделы «Особые указания», «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

· .Противопоказания к применению рибавирина (при совместном применении препарата Викейра Пак и рибавирина). Для получения информации о противопоказаниях к применению рибавирина необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению.

· Применение рибавирина у женщин во время беременности, а также у мужчин, чьи партнерши беременны или планируют беременность.

· Одновременное применение препаратов, повышение концентрации которых в плазме крови может привести к серьезным побочным реакциям и клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A.

· Одновременное применение препаратов, являющихся мощными ингибиторами CYP2C8 (так как это может привести к существенному повышению концентрации дасабувира в плазме крови и риску удлинения интервала QT).

· Одновременное применение препаратов — мощных индукторов изофермента CYP3A (может существенно снижать концентрации паритапревира, омбитасвира и дасабувира в плазме крови).

· Одновременное применение препаратов, являющихся мощными индукторами изофермента CYP2C8 (так как это может привести к существенному снижению концентрации дасабувира в плазме крови).

· Одновременное применение с препаратами:

‒ карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал;

‒ колхицин (у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью);

‒ алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин);

‒ гемфиброзил, ловастатин, симвастатин;

‒ мидазолам и триазолам (в лекарственных формах для приема внутрь);

‒ препараты зверобоя (Зверобой продырявленный, Hypericum perforatum);

‒ силденафил (при использовании для лечения легочной артериальной гипертензии);

‒ препараты, содержащие этинилэстрадиол (например, комбинированные пероральные контрацептивы);

‒ атазанавир/ритонавир в фиксированной комбинации

· Детский возраст до 18 лет.

Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Лекарственные взаимодействия

В исследованиях in vitro отмечено, что ритонавир ингибирует некоторые изоферменты цитохрома P450, однако препарат Викейра Пак в клинически значимых концентрациях не оказывает существенного влияния на изоферменты CYP2C9 и CYP2C19.

Паритапревир, ритонавир и дасабувир, являются ингибиторами P-гликопротеина in vitro, однако значительных изменений при взаимодействии препарата Викейра Пак с дигоксином — чувствительным субстратом P-гликопротеина — не отмечено.

Паритапревир является ингибитором транспортного полипептида органических анионов 1B1 и 1B3 (OATP1B1 и OATP1B3). Паритапревир, ритонавир и дасабувир являются ингибиторами белка резистентности рака молочной железы (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).

Паритапревир, омбитасвир и дасабувир являются ингибиторами изоформы 1А1 (UGT1A1) уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы, а ритонавир является ингибитором изофермента цитохрома CYP3A4. Совместное применение препарата Викейра Пак с препаратами, которые в первую очередь метаболизируются посредством изофермента CYP3A или являются субстратами для UGT1A1, BCRP, OATP1B1 или OATP1B3, может привести к увеличению плазменной концентрации таких препаратов.

Паритапревир, омбитасвир, ритонавир и дасабувир in vivo не ингибируют транспортер органических анионов (OAT1), также маловероятно то, что они ингибируют транспортеры органических катионов (OCT1 и OCT2), транспортеры органических анионов (OAT3) или белки множественной резистентности и выведения токсинов (MATE1 и MATE2K) в клинически значимых концентрациях; таким образом, препарат Викейра Пак не влияет на данные пути выведения через почки.

Влияние других лекарственных препаратов на препарат Викейра Пак

Совместное использование препарата Викейра Пак с мощными ингибиторами изофермента CYP3A может увеличить концентрацию паритапревира до 2 раз. Совместный прием препарата Викейра Пак с препаратами, которые индуцируют изофермент CYP3A, ведет к ожидаемому снижению концентрации дасабувира, паритапревира, омбитасвира и ритонавира в плазме крови и снижают их терапевтический эффект. Совместное применение препарата Викейра Пак с препаратами, которые ингибируют изофермент CYP2C8, может увеличить концентрацию дасабувира в плазме крови. Совместный прием препарата Викейра Пак с препаратами, которые индуцируют изофермент CYP2C8, ожидаемо ведет к снижению концентрации дасабувира в плазме крови и уменьшает его терапевтический эффект.

Изменение экспозиции (Cmax и AUC) паритапревира, омбитасвира и дасабувира от 0,5 до 2,0 раз не считается клинически значимым и не требует коррекции дозы препарата Викейра Пак.

Препарат Викейра Пак может назначаться совместно с препаратами, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A, в то же время противопоказано сочетать прием препарата Викейра Пак с мощными ингибиторами изофермента CYP2C8 или индукторами изофермента CYP3A/2C8.

Паритапревир, дасабувир и ритонавир являются субстратами P-гликопротеина. Паритапревир и дасабувир являются субстратами BCRP. Омбитасвир является субстратом P-гликопротеина и/или BCRP. Паритапревир является субстратом OATP1B1 и OATP1B3. Однако, маловероятно, что ингибирование P-гликопротеина, BCRP, OATP1B1 или OATP1B3 приведет к клинически значимому увеличению экспозиции препарата Викейра Пак.

Установленные и другие потенциально возможные лекарственные взаимодействия

Профиль взаимодействия лекарственных средств, используемых совместно с препаратом Викейра Пак, разработан для ряда наиболее часто назначаемых препаратов для совместного применения (Таблица 4).

Если пациент в настоящее время уже принимает лекарственный препарат(-ы), который вероятно обладают потенциалом для лекарственного взаимодействия, или начал принимать их во время терапии препаратом Викейра Пак, рекомендуется рассмотреть необходимость коррекции дозы сопутствующего препарата(-ов) или проведение необходимого клинического мониторинга.

Если на время лечения препаратом Викейра Пак производилась коррекция доз совместно применяемых препаратов, по окончании терапии препаратом Викейра Пак следует провести их коррекцию.

Перечень препаратов, совместное применение которых с препаратом Викейра Пак противопоказано, представлен в разделе «Противопоказания».

Препараты, с которыми лекарственное взаимодействие при совместном применении с препаратом Викейра Пак не наблюдалось

В исследованиях, касающихся взаимодействия лекарственных препаратов, не обнаружено никакого клинически значимого взаимодействия между препаратом Викейра Пак и следующими наиболее часто совместно назначаемыми препаратами:

• бупренорфин, метадон, налоксон;

• абакавир, долутегравир, эмтрицитабин, ламивудин, ралтегравир, тенофовир;

При совместном применении этих препаратов с препаратом Викейра Пак корректировки дозы не требуются.

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎